Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных оказывает антиангиогенное действие.

У больных раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей Зомета ® предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими. У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность Зометы ® в дозе 4 мг сравнима с памидронатом в дозе 90 мг.

У больных с опухолевой гиперкальцемией действие Зометы ® характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция с мочой. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью Зометы ® в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальцемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших Зомету ® в дозах 4 мг, 8 мг, памидронат в дозе 90 мг или плацебо как при лечении костных метастазов, так и гиперкальцемии.

Фармакокинетика
Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5 и 15 минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии Зометы ® сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 часов и на менее чем 1% пика после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0.1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день.

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 39 ± 16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04±2.5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 минут до 15 приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени сколько-нибудь существенным образом не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. С калом выводится менее 3% дозы препарата.

Почечный клиренс золедроновй кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатина и составляет 75±33% от клиренса креатинина, составляющего в среднем 84±29% (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (тяжелая почечная недостаточность) или 50 мл/мин (умеренная почечная недостаточность) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 37% и 72% соответственно, от значения клиренса золедроната у пациентов с клиренсом креатинина 84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации Зометы ® .

Показания к применению.

Противопоказания

С осторожностью
При решении вопроса о применении Зометы ® у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек, необходимо оценить состояние больного и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от введения препарата над возможным риском.

Перед каждым введением Зометы ® следует определять концентрацию креатинина в сыворотке. В начале лечения препаратом больных с костными метастазами, имеющих нарушения функции почек слабой и средней степени выраженности, рекомендуется применять Зомету ® в пониженных дозах. У пациентов, у которых нарушение функции почек появилось во время терапии Зометой ® , можно продолжать терапию препаратом только после того, как концентрация креатинина вернется к значенииям, которые находятся в пределах 10% от исходной величины.

Учитывая возможность нарушения функции почек при применении бисфосфонатов, в том числе Зометы ® , а также ввиду отсутствия исчерпывающих данных о клинической безопасности препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация креатинина в сыворотке >400 мкмоль/л или >4.5 мг/дл у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью и >265 мкмоль/л или >3.0 мг/дл у больных со злокачественными опухолями с метастазами в кости) и наличия весьма ограниченных фармакокинетических данных у больных с исходными тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина ® у этого контингента больных не рекомендуется.

Способ применения и дозы
Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь:
Взрослые и пациенты пожилого возраста
Рекомендуемая доза составляет 4 мг. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона) 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Зомету вводят внутривенно капельно; длительность инфузии — не менее 15 минут. Кратность назначения — каждые 3-4 недели.

Пациентам также следует дополнительно назначить кальций внутрь в дозе 500 мг в сутки и витамин D внутрь в дозе 400 ME в сутки.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями:
Взрослые и пациенты пожилого возраста При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина >12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг. Перед введением препарата разводят концентрат (содержимое 1 флакона) 100 мл раствора для инфузий, не содержащего кальций (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). Зомету вводят внутривенно капельно однократно; длительность инфузии — не менее 15 минут. Для обеспечения адекватной гидратации пациента рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии Зометы.

Пациенты с нарушением функции почек
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями:
Решение о лечении Зометой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии. Пациентам, у которых концентрация креатинина в сыворотке составляет 60

Зомета ® (Zometa ® ) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Контакты для обращений:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Зомета ®

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной бесцветной жидкости.

Вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрат, вода д/и, азот.

5 мл — флаконы пластиковые бесцветные (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Ингибитор резорбции костной ткани. Бисфосфонат.

Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на кость. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золендроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в кости:

In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных оказывает антиангиогенное действие.

У больных раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей Зомета предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими. У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность Зометы в дозе 4 мг сравнима с памидронатом в дозе 90 мг.

У больных с опухолевой гиперкальциемией действие Зометы характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция с мочой. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2.9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью Зометы в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.

Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших Зомету в дозах 4 мг, 8 мг, памидронат в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и гиперкальциемии.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.

После начала инфузии Зометы сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% — после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от максимальной до повторной инфузии на 28 день.

Золендроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T_1/2 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T_1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней.

Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золендроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5.04±2.5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золендроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro, золендроновая кислота не ингибирует фермент P₄₅₀ человека и не подвергается биотрансформации, это позволяет предположить, что состояние функции печени сколько-нибудь существенным образом не влияет на фармакокинетику золендроновой кислоты. С калом выводится менее 3% дозы препарата.

Почечный клиренс золендроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина и составляет 75±33% от КК, достигающего в среднем 84±29% (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с КК 20 мл/мин (почечная недостаточность тяжелой степени) или 50 мл/мин (почечная недостаточность средней степени тяжести) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты — 37% и 72% соответственно, от значения клиренса золедроната у пациентов с КК 84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

Показано низкое сродство золендроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы низкое (около 50%) и не зависит от концентрации Зометы.

Зомета: инструкция по применению

Зомета относится к синтетическим препаратам, назначаемым для лечения метастаз в кости при злокачественных новообразованиях.

Форма выпуска, состав

Медикамент производят в форме бесцветной, прозрачной жидкости-концентрата для изготовления инфузионных растворов.

1 флакон объемом 5 мл содержит 4 мг безводной золедроновой кислоты.

В качестве вспомогательных веществ используют воду для инъекций, маннитол, азот и цитрат натрия.

Фармакологические свойства

Золедроновая кислота избирательно воздействует на кость, поскольку обладает высоким сродством к костной ткани. Главный компонент препарата не оказывает негативного влияния на механические свойства, минерализацию и формирование кости.

Медикамент угнетает резорбцию костной ткани, проявляет противоопухолевое действие, что помогает бороться с метастазами в кости.

Также лекарство Зомета назначают пациентам с раком предстательной железы, молочных желез. Препарат понижает потребность в лучевой терапии, хирургических вмешательств, понижает опухолевую гиперкальциемию. Медикамент угнетает прогрессирование болевых ощущений.

Показания к применению

Препарат Зомета назначают при:

• Терапии после операционных осложнений;
• Компрессии позвоночника;
• Повышенном количестве кальция в организме при онкологических заболеваниях;
• Снижении костной массы в период маммологических онкологических болезней;
• Потребности снижения осложнений после лучевого облучения;
• Лечении переломов кости патологического свойства.

Режим дозирования

После разведения медикамента проводятся внутривенные инъекции. Приготовление концентрата проводят при помощи 500 мл 5% раствора декстрозы или 500 мл раствора хлорида натрия. Длительность проведения инфузии должна составлять 15 минут.

При поражении костной ткани в период онкологических заболеваний назначают дозировку 4 мг 1 раз в 3-4 недели. Дополнительно пациентам назначают витамин Д и кальций.

При снижении костной массы, патологических переломах при онкологических маммологических заболеваниях назначают дозировку 4 мг 1 раз в 6 месяцев. Дополнительно пациентам назначают витамин Д и кальций.

При повышенном количестве кальция в период онкологических патологий назначают дозировку 4 мг. Только при отсутствии признаков дегидратации у больного разрешают проводить данные инфузии.

В случае если у пациента гиперкальциемия в период онкологического заболевания и параллельно имеется нарушение деятельности почек, назначают дозировку 4 мг. При этом инфузию разрешают проводить только после проведения клинических анализов и оценки вероятности рисков от применения лекарства.

Передозировка

В случае применения лекарства в дозировке, превышающей терапевтическую норму, возможно развитие заболеваний почек, нарушение электролитного состава, изменение количества магния, фосфора и кальция в крови.

При передозировке назначают инъекции глюконата кальция.

Лекарственное взаимодействие

При параллельном приеме антибиотиков, противоопухолевых препаратов, анальгетиков и диуретиков не наблюдалось значительных взаимодействий.

При совместном применении аминогликозидов следует быть осторожными, потому что подобная комбинация может привести к возрастанию длительности снижения количества кальция в крови.

Одновременно применяя медикаменты, обладающие нефротоксичным эффектом, также следует быть осторожными.

При комбинации препарата Зомета с талидомидом у больных с многочисленной миеломой может повыситься вероятность появления нарушений в работе почек.

Готовый раствор препарата Зомета запрещается перемешивать с инфузиями, которые содержат ионы кальция (к примеру, раствор Рингера).

Лактация и беременность

Лекарство Зомета противопоказано назначать пациенткам в период лактации и беременности.

Побочные действия

Применение медикамента может привести к появлению следующих нежелательных реакций:

• Местные проявления: отек, боль, раздражение;
• Иммунная система: ангионевротический отек, повышенная чувствительность;
• Сердечно-сосудистая система: брадикардия, повышение или понижение артериального давления;
• Дерматологические проявления: повышенное потоотделение, сыпь, зуд;
• Пищеварительная система: стоматит, абдоминальные боли, диарея, рвота, сухость во рту, диспепсические проявления, запор, анорексия, тошнота;
• ЦНС: расстройство сна, тремор, гипостезия, парестезии, головная боль, спутанное сознание, ощущение тревоги, гиперстезия, изменение вкусовых восприятий, головокружение;
• Лабораторные показатели: гиперкалиемия, гипомагниемия, увеличение количества мочевины и креатинина, гипернатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия;
• Мочевыделительная система: гематурия, заболевания почек, протеинурия, почечная недостаточность в острой стадии;
• Костно-мышечная система: генерализованные боли, миалгия, мышечные судороги, артралгия, боли в костях;
• Дыхательная система: кашель и одышка;
• Органы зрения: увеит, конъюнктивит, эписелерит, «размытое» зрение;
• Органы кроветворения: лейкопения, анемия, панцитопения, тромбоцитопения;
• Прочее: болезненные ощущения в грудной клетке, астения, лихорадка, повышение массы тела, отеки, гриппоподобный синдром, включающий болезненное состояние, недомогание, жар и озноб.

Противопоказания

Препарат Зомета нельзя назначать пациенткам в период лактации и беременности, и больным, имеющим высокую чувствительность к любым компонентам лекарства.

Особые указания

Перед использованием препарата Зомета у пациентов с гиперкальциемией, вызванной злокачественным новообразованием, и при наличии нарушения работы почек, следует тщательно обследовать пациента и оценить возможную пользу и потенциальный риск от лечения препаратом Зомета.

Перед применением лекарства необходимо убедиться в гидратации больного. В случае необходимости следует ввести физиологический раствор предварительно, одновременно или после введения инфузионного раствора Зомета. При этом гипергидратация для пациента опасна, поскольку существует риск появления осложнений в работе сердечно-сосудистой системы.

После применения препарата Зомета следует постоянно контролировать количество магния, кальция, креатинина и фосфора. При возникновении гипофосфатемии, гипокальциемии, гипомагниемии следует дополнительно ввести недостающие микроэлементы. Обычно у больных с гиперкальциемией имеются нарушения в работе почек, поэтому следует тщательно проверять функционирование почек у данной категории пациентов.

Длительный прием препарата Зомета может привести к повышению количества креатинина в крови.

Перед тем как назначить данное лекарство пациенты, имеющие онкологическое заболевание, должны пройти стоматологическое обследование и совершить необходимые процедуры профилактики, а также строго соблюдать правила гигиены полости рта. Данные мероприятия необходимы по той причине, что применение препарата Зомета может спровоцировать возникновение остеонекроза челюсти.

Клиническая практика зафиксировала редкие случаи появления сильных болевых ощущений в мышцах, суставах и костях при применении препаратов, содержащих золедроновую кислоту.

Данные признаки наблюдались в период с 1 дня и несколько месяцев после начала терапии. При окончании лечения у большей части больных болевые ощущения проходили.

Применение препарата Зомета в педиатрии не рекомендована, поскольку в настоящий момент не достаточно изучена безопасность и эффективность использования данного медикамента.

Зомета цена

Средняя стоимость препарата Зомета по Москве составляет 10500 рублей.

Аналогами препарата Зомета по фармакологическим свойствам являются Резоскан, Резорба, Резокластин, Золерикс, Золедрекс, Золендроник, Золедроновая кислота, Верокласт, Золедронат-Тева, Акласта, Блазтера.

Сроки и условия хранения

Медикамент хранят при температурном режиме не больше 30 гр С в месте, отдаленном от детей. Лекарство разрешается использовать в течение 3 лет с момента его выпуска.