Капецитабин

КАПЕЦИТАБИН

Капецитабин — противоопухолевое средство, которое оказывает селективное цитотоксическое действие. В ткани опухоли Капецитабин превращается в 5-фторурацил под действием тимидинфосфорилазы (опухолевого ангиогенного фактора).

Фармакологические свойства

Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под влиянием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, вследствие чего системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма минимально. Последовательный ферментный метаболизм в 5-ФУ создает в опухолевых клетках высокие концентрации последнего (активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани).

Абсорбция — высокая (пища уменьшает всасывание). Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-дезокси-5-фторцитидина (5′-ДФЦТ), который затем трансформируется в 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР) под действием цитидинде-заминазы в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит в опухоли под воздействием тимидинфосфорилазы. Концентрация 5-ФУ и его активного фосфорилированного производного в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. Для капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связь с белками плазмы составляет соответственно 54%, 10%, 62%, 10%; AUC — 7.4 мг/мл/ч, 5.21 мг/мл/ч, 21.7 мг/мл/ч и 1.63 мг/ мл/ч. TCmax — 2 ч. Затем концентрации снижаются по экспоненте, T1/2 — 0.7-1.14 ч. TCmax альфа-фтор-бета-аланина (ФБА) — продукта распада 5-ФУ — 3 ч, T1/2 — 3-4 ч. Выводится преимущественно почками (84% дозы), в т.ч. 57% — в виде ФБА. У больных с почечной недостаточностью при снижении КК на 50% концентрация ФБА повышается на 45%.

Показания к применению

• при раке молочной железы: локальный распространенный или метастазирующий рак в комбинации с доцетакселом после неэффективной химиотерапии таксанами, препаратами антрациклинового ряда либо наличии противопоказаний к ним;
• при раке ободочной кишки, колоректальном раке: для адъювантной терапии; как препарат 1-й линии для лечения колоректального рака с метастазами;
• при раке пищевода и желудка: как препарат 1-й линии для лечения распространенного рака.

Способ применения

Капецитабин применяют перорально (внутрь) не позднее, чем через 30 минут после еды.

Стандартное дозирование для монотерапии: при раке ободочной кишки, колоректальном раке, раке молочной железы — 2500 мг/м2/сутки (в два приема — утром и вечером) в виде недельных циклов; принимать ежедневно на протяжении двух недель, после чего сделать перерыв в неделю.

Внутрь, через 30 мин после еды, в суточной дозе 2.5 г/кв. м/ сут (за 2 приема) в течение 2 нед, с последующим перерывом на 1 нед. Расчет суммарной суточной дозы в зависимости от поверхности тела: менее 1.24 кв. м — 3 г, 1.25-1.36 кв. м — 3.3 г, 1.37-1.51 кв. м — 3.6 г, 1.52-1.64 кв. м — 4 г, 1.65-1.76 кв. м — 4.3 г, 1.77-1.91 кв. м — 4.6 г, 1.92-2.04 кв. м — 5 г, 2.05-2.17 кв. м — 5.3 г, более 2.18 кв. м — 5.6 г. Проявления токсичности в период лечения можно устранить симптоматической терапией и/или уменьшением дозы.

Изменение дозы в зависимости от степени токсических явлений (Канадская классификация цитотоксичности): I ст. — дозу не меняют; II ст. — при первом появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор, пока они не исчезнут или не уменьшатся до I ст. Лечение возобновляют со 100% рекомендованной дозы; при втором появлении признаков токсичности — с 75%, при третьем появлении — с 50%; при четвертом появлении признаков токсичности препарат отменяют; III ст. — при первом появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор пока они не исчезнут или не уменьшатся до I ст. Лечение возобновляют с 75% рекомендованной дозы; при втором появлении признаков токсичности — с 50%; при третьем появлении признаков токсичности препарат отменяют; IV ст. — препарат отменяют.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к фторпиримидину, фторурацилу), одновременный прием соривудина или его структурных аналогов (в т.ч. бривудина), установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы, тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/ мин), беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью. ИБС, почечная/печеночная недостаточность, пожилой возраст (60 лет и старше), одновременный прием с антикоагулянтами кумаринового ряда.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, запоры, боли в эпигастрии, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, снижение аппетита, кандидоз полости рта, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, икота, желудочно-кишечное кровотечение, холестатический гепатит, гипербилирубинемия.

Со стороны нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, парестезии, нарушения сна (в т.ч. сонливость, бессонница), астения, головная боль, головокружение, периферическая полинейропатия, спутанность сознания, энцефалопатия, атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации, депрессия.

Со стороны кожных покровов: ладонно-подошвенный синдром (парестезии; отек, гиперемия и шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, эритематозная сыпь, сухость, зуд, гиперпигментация, трещины и шелушение кожи, фотосенсибилизация.

Со стороны органов чувств: нарушение вкусовых ощущений, усиление слезоотделения, конъюнктивит, стеноз слезноносового канала.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, боли в конечностях, пояснице.

Со стороны органов кроветворения: анемия, нейтропения, лимфоцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны ССС: проявления кардиотоксического действия (наиболее вероятно у больных ИБС), кардиалгия, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, наджелудочковая аритмия (в т.ч. фибрилляция предсердий), желудочковая экстрасистолия, внезапная смерть.

Лабораторные показатели: повышение активности «печеночных» трансаминаз, гиперкреатининемия, повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипо и/или гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Прочие: повышение температуры тела, отеки нижних конечностей, алопеция, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис, воспаление слизистых оболочек, инфекции, сепсис.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения Капецитабина при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях показано, что Капецитабин обладает фетотоксическим и тератогенным действием. Применение при беременности не рекомендуется. Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли Капецитабин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует оценить ожидаемую пользу лечения для матери и имеющийся риск для ребенка.

Взаимодействие с другими лекарствами

Усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов. Повышает концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, повышают концентрацию капецитабина и метаболита 5-ДФЦТ.

Кальция фолинат усиливает токсический эффект Капецитабина вследствие повышения токсичности фторурацила.

Соривудин и его аналоги могут подавлять активность дигидропиридин-дегидрогеназы, приводя к фатальному увеличению токсичности производных фторпиримидина.

Передозировка

Симптомы: рвота, мукозит, диарея, раздражение ЖКТ, угнетение костного мозга, кровотечения.

Лечение передозировки: симптоматическое.

Форма выпуска

Выпускается Капецитабин в форме таблеток (150 мг, 500 мг).

Условия хранения

Хранить Капецитабин при 15 — 25 ° С не более 3 лет.

Активный компонент: капецитабин.

Дополнительно

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции. В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, и лицам пожилого возраста требуется тщательный контроль.

При развитии гипербилирубинемии прием Капецитабина следует прекратить до ее исчезновения.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами необходимо регулярно контролировать состояние свертывающей системы крови. В настоящее время безопасность применения у пациентов с почечной недостаточностью не установлена.

Назначение антикоагулянтов кумаринового ряда возможно не ранее чем через 1 мес после окончания терапии Капецитабином ввиду возможного наличия гипокоагуляции и развития кровотечений.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Это противоопухолевое лекарство. Оно активируется только в ткани опухоли, поэтому действует избирательно. Имеет цитотоксическое (останавливает рост опухолевых клеток) воздействие.

В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, и лицам пожилого возраста требуется тщательный контроль врача.

При умеренной или тяжелой гипербилирубинемии прием Капецитабина следует временно прекратить до восстановления значений до легкой степени тяжести.

Безопасность и эффективность применения Капецитабина у детей не изучена.

При нарушении функций печени. В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, требуется тщательный контроль врача.

Пожилым. В период лечения лицам пожилого возраста требуется тщательный контроль врача.

Капецитабин

Химическое название

Химические свойства

Капецитабин – пиримидиновый антагонист, относится к группе противоопухолевых антиметаболитов. Производное фторпиримидина растворимо в воде, молекулярная масса = 359,3 грамма на моль.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вне организма вещество не обладает цитотоксическим действием. Только проникнув в ткани опухоли, начинает оказывать селективное цитотоксическое действие. В опухоли Капецитабин превращается в 5-фторурацил под действием вещества тимидинфосфорилазы (ангиогенный противоопухолевый фактор). Воздействие средства на здоровые ткани организма практически не происходит.

Активные метаболиты 5-ФУ активно повреждают клетки опухоли, используя 2 разных механизма. Первый из них, когда 5-фтор−2′-дезоксиуридина монофосфат (активные метаболит средства) и N-5-10-метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с ферментом тимидилатсинтетазой и образуют третичный комплекс, что приводит к невозможности синтеза ДНК и деления клеток. Второй механизм обусловлен наличием ошибки в процессе синтеза РНК, когда ферменты ядра, отвечающие за транскрипцию РНК, по ошибке включают в нее второй активный метаболит 5-фторуридина трифосфат, вместо трифосфата. Это также приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка в клетках опухоли.

После введения препарата в организм и его последовательной ферментной биотрансформации в клетках опухоли достигается высокая концентрация метаболитов. Концентрация в тканях опухоли обычно в 3,2 раза выше, чем в близлежащих тканях.

Активность процесса биотранcформации и образовавшихся метаболитов в 4 раза выше, чем аналогичные показатели в здоровых органах и тканях. Данные показатели наблюдались у больных раком толстой кишки, молочной железы, шейки матки, желудка и яичника.

В ходе клинических испытаний была подтверждена возможность использовать Капецитабин для лечения метастазирующего рака прямой и ободочной кишки.

Также высокую эффективность показала схема лечения: Капецитабин + доцетаксел при лечении различных видов рака молочной железы. Данная комбинация увеличивала выживаемость, частоту и продолжительность ремиссий.

Читать еще:  Эффективность химиотерапии при раке печени

Вещество не оказывает мутагенного влияния на клетки бактерий и млекопитающих. Однако обладает тератогенным действием, влияет на фертильность и повышает число смертей эмбрионов мышей, при использовании 198 мг на кг веса в сутки. Данный показатель у приматов наблюдался в дозировке 90 мг на кг веса в сутки.

После приема таблетированной формы средство полностью и быстро усваивается из желудочно-кишечного тракта и биотрансформируется в тканях опухоли. Максимальная концентрация достигается в течение 1,5-3,34 часов.

Первоначально средство гидролизуется в печени с помощью фермента карбоксилэстеразы до 5′-ДФЦТ, затем с помощью цитидиндезаминазы превращается в 5′-ДФУР, и далее под действием тимидинфосфорилазы до 5-фторурацила. 5-ФУ превращается в активные метаболиты ФУТФ, ФдУМФ и 5-фтор−5,6-дигидро-фторурацил. Последний вследствие расщепления пиримидинового кольца превращается в неактивные метаболиты.

Различные метаболиты имеют разную степень связывания с белками плазмы. Период полувыведения Капецитабина – 0,85 часов, его метаболитов – от 1 до,3,3 ч. Фармакокинетические параметры линейно зависят от принятой дозировки. Однако AUC 5-фторурацила на 35% увеличивается через 14 дней лечения.
Выводится средством преимущественно с мочой, незначительно – с калом. Значимого изменения фармакодинамики препарата в зависимости от возраста и состояния почек и печени не наблюдалось.

Показания к применению

• вместе сдоцетакселомдля лечения местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы, если курс препаратов антрациклиновогоряда оказался малоэффективным;
• при раке ободочной кишки;
• для лечения колоректального метастазирующего рака;
• при распространенномраке желудка,пищевода или поджелудочной железы.

Противопоказания

Лекарство не назначают:

• лицам с аллергией на вещество или вспомогательные ингредиенты;
• если ранее у больного наблюдались реакции гиперчувствительности на фторафур, фторурацил, фторпиримидин;
• при серьезных заболеваниях почек;
• пациентам, ранее получавшим соривудин или его структурные аналоги;
• при дефиците дигидропиримидиндегидрогеназы.

Особую осторожность следует соблюдать в возрасте до 18 лет, при ИБС, пожилым лицам.

Побочные действия

Более, чем у 2% пациентов наблюдались:

• артралгия, болезненные ощущения в конечностях и пояснице, отек ног, миалгия;
• головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, общая слабость и парестезии;
• анемия, повышенная температура тела;
• нарушение вкусовых ощущений, бессонница, астения, периферическая нейропатия, сонливость;
• кашель, болезненные ощущения в горле, одышка;
• понос, рвота, стоматит, тошнота, боли в эпигастральной области животе, запор, сухость во рту;
• конъюнктивит, слезливость и раздражение глаз;
• гиперпигментация, грибковые поражения ногтей;
• кандидоз ротовой полости,гипербилирубинемия;
• снижение аппетита и как следствие анорексия, несварение желудка, повышенное газообразование, изменение консистенции каловых масс;
• ладонно-подошвенный синдром, сухость кожных покровов, дерматиты, алопеция, высыпания на коже и зуд.

• энцефалопатия, атаксия, нарушение координации движений и равновесия, спутанность сознания;
• кардиалгия, стенокардия, внезапная смерть, кардиомиопатия;
• ишемия и инфаркт миокарда, сердечная недостаточность;
• тахикардия, аритмии, экстрасистолия;
• повышение и понижение артериального давления;
• флебит,панцитопения, тромбофлебит, угнетение функции кроветворения и деятельности костного мозга;
• общее снижение иммунитета, развитие грибковых, вирусных и бактериальных заболеваний, сепсис;
• диспноэ, эмболия сосудов легких, бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром;
• эзофагит, гастрит, колит, кровотечения в ЖКТ, гепатит, печеночная недостаточность, дуоденит;
• боли в грудине и за грудиной, гипергликемия;
• повышенная чувствительность к свету, трещины на коже, ломкость и потеря цвета ногтей, онихолизис.

При использовании дополнительно доцетаксела наблюдались:

• дегидратация, быстрая потеря веса;
• кровотечения из носа,стеноз слезно-носового канала;
• боли и отечность в конечностях, артралгия, миалгия.

Капецитабин, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Перорально. Таблетку необходимо проглотить не позже, чем через 30 минут после еды.

Курс лечения и схему приема должен назначать квалифицированный врач-онколог, который ранее уже имел опыт работы с данным препаратом.

При проведении монотерапии обычно используют по 1250 мг на м2 тела, 2 раза в день, через равные промежутки времени. Лекарство принимают по схеме 14 дней ежедневного приема таблеток + 7 дней перерыва, обычно используют 3 цикла.

При сочетании Капецитабина с доцетакселом используют такую же дозировку средства. Но после 14 дневной терапии, во время недельного перерыва назначают доцетаксел. Премедикация производится в соответствии с рекомендациями в инструкции к доцетакселу.

Если во время прохождения курса лечения заболеваний прогрессирует или же у пациента развиваются признаки тяжелой формы токсичности, то лекарство необходимо заменить.

Передозировка

Симптомами передозировки являются: рвота, мукозит, тошнота, кровотечения и раздражение желудочно-кишечного тракта, нарушения в работе костного мозга, иммуносупрессия, развитие инфекционных осложнений. Лечение проводят согласно проявившимся симптомам, специфического антидота нет.

Взаимодействие

Лекарство можно принимать совместно с паклитакселом, доцетакселом, фолинатом кальция.

С осторожностью следует сочетать препарат с антацидами алюминия и магния, они увеличивают плазменную концентрацию вещества и его активного метаболита.

При сочетании с циклофосфамидом усиливается цитотоксичность препарата.

Одновременный прием лекарства и кумариновых антикоагулянтов (варфарина, фенпрокумона) может привести к нарушениям свертываемости крови и кровотечениям. Иногда данные нарушения возникали после месяца лечения.

При сочетании средства с фенитоином, повышается концентрация последнего в плазме крови.

Соривудин и аналогичные препараты усиливают токсичность Капецитабина.

Условия продажи

Условия хранения

Вдали от детей, в прохладном месте.

Срок годности

Особые указания

Чтобы устранить побочные токсические эффекты используют симптоматическое лечение и проводят коррекцию дозировки. При развитии токсичности 2 или 3 степени прием вещества прекращают и продолжают лечение после исчезновения нежелательных эффектов. Также рекомендуется скорректировать дозировку средства.

При возникновении нейтропении прекращать прием лекарства не обязательно. Однако, в этом случае последующее лечение должно сопровождаться тщательным контролем состояния больного.

При первых же признаках развития дегидратации, которая особенно быстро может развиться у пациентов с анорексией, рвотой, поносом и астенией, ее необходимо устранить. Если возникла дегидратация 2 степени, то лечение следует прервать и провести регидратацию.

Если у пациента перед началом лечения количество нейтрофилов было менее 1,5х10^9 клеток на литр или тромбоцитов менее 100х10^9 клеток на литр, то нельзя проводить комбинированную терапию Капецитабином и доцетакселом.

Если во время лечения возник плевральный или перикардиальный выпот, то лекарство отменяют.

Применение у лиц пожилого возраста требует особой осторожности и контроля лечащего врача.

При беременности и лактации

Крайне не рекомендуется использование препарата беременными женщинами. Существует недостаточное количество исследований о безопасности лечения беременных женщин Капецитабином, вещество обладает тератогенными и фетотоксическими свойствами.

Неизвестно, выделяется ли препарат с молоком во время лактации. Поэтому кормление грудью рекомендуется прекратить.

Капецитабин (500 мг)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг и 500 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество- капецитабин – 150 мг или 500 мг

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 2910 5CPS, целлюлоза микрокристаллическая , магния стеарат, опадрай розовый 03A84408* (для дозировки 150 мг), опадрай розовый 03A84598 (для дозировки 500 мг).**

*состав Опадрая розового 03A84408: гипромелоза, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид (III) красный (Е172), железа оксид(II) желтый (Е171)

**состав Опадрая розового 03A84598: гипромелоза, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид (III) красный (Е172), железа оксид(II) желтый (Е171)

Таблетки капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-розового с желтоватым оттенком цвета, с гравировкой «6» на одной стороне и «Н» на другой стороне (для дозировки 150 мг).

Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового с желтоватым оттенком цвета, с гравировкой «3» на одной стороне и «Н» на другой стороне (для дозировки 500 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Капецитабин.

Код АТХ L01BС06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются, в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер, за исключением 5-ФУ. AUC 5-ФУ увеличивается к 14 дню на 30–35% и далее не возрастает.

После перорального употребления, капецитабин быстро и тщательно абсорбируется, с последующей конверсией в метаболиты, 5’-DFCR и 5’-DFUR. Применение с пищей снижает уровень капецитабин абсорбации, что оказывает незначительный эффект на площадь под кривой 5’-DFUR, и на площадь под кривой последующего метаболита 5-FU. При дозе 1250 мг/м2 на день 14-й, полученной после приема пищи, пиковая концентрация в плазме крови (Сmax в мг/мл) для капецитабина, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU и FBAL составила 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 соответственно. Время до пиковой концентрации в плазме (Тmax в часах) составило 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34. Площадь под кривой в мг.ч/мл была 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3.

Связывание с белками (с альбумином) препарата, 5’-DFCR, 5’-DFUR и 5-FU составляет 54%, 10%, 62%, и 10%.

Капецитабин сначала метаболизируется печеночной карбоксилэстеразой в 5’-DFCR, которая затем превращается цитизиндезаминазой в 5’-DFUR, расположенной, в основном, в печени и опухолевых тканях. Последующая каталитическая 5’-DFUR активация осуществляется тимидин фосфорилазой (ThyPase). Энзимы, вовлеченные в каталитическую активацию, найдены в тканях опухоли, а так же и в нормальных тканях. Непрерывная энзиматическая биотрансформация капецитабина в 5-FU ведет к более высокому уровню концентрации в тканях опухоли. В случае с колоректальными опухолями, 5-FU поколение в большей части расположено в стромальных клетках опухоли. Принимая во внимание пероральное введение капецитабина пациентам с колоректальным раком, соотношение 5-FU концентрации в колоректальных опухолях к примыкающим тканям составило 3.2 ( варьируется от 0.9 до 8.0). Соотношение 5- FU концентрации в опухоли к плазме составило 21.4 (варьируется от 3.9 до 59.9, n =8), в то время как соотношение в здоровых тканях к плазме составило 8.9 (варьируется от 3.0 до 25.8, n=8). Активность тимидин фосфорилазы в 4 раза больше в первичной колоректальной опухоли, чем в примыкающей нормальной ткани. Тимидин фосфорилаза в большей степени локализуется в стромальных клетках опухоли.

5-FU далее катаболизируется энзимом дигидропиримидин дегидрогеназы (DPD) в намного менее токсичный дигидро-5-фтороурацил (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидин кольцевую структуру, выпуская 5-фторо-уреидопропионическую кислоту (FUPA). b- уреидопропионаза расщепляет FUPA на а- фторо-аланин (FBAL), который выходит с мочой. Дигидропиримидин дегидрогеназная активность (DPD) является стадией, лимитирующей скорость процесса. Недостаток DPD может привести к увеличению токсичности капецитабина.

Читать еще:  Что такое гиперплазия кишеничка

Период полувыведения (t1/2 в часах) капецитабина, 5′-DFCR, 5′-DFUR, 5-FU и FBAL составил 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23, соотвественно. Капецитабин и его метаболиты в большей степени выводятся с мочой; 95.5% принятой дозы капецитабина обнаруживается в моче. Фекальное выведение минимально (2.6%). Основной метаболит, выводящийся с мочой — FBAL , что составляет 57% введенной дозы. Около 3% введенной дозы выделяется с мочой как неизмененный препарат.

Основываясь на фармакокинетическом анализе популяции, который включил пациентов с широким возрастным диапазоном (27-86 лет), и включил 234 (46%) пациента в возрасте 65 лет и старше, было выявлено, что возраст не влияет на фармакокинетику 5′-DFUR и 5-FU. Площадь под кривой FBAL возрастает с возрастным показателем (20% увеличения в возрасте приводит к 15% увеличению площади под кривой FBAL). Вероятно, такое увеличение происходит в результате изменения в ренальной функции.

Основываясь на фармакокинетическом исследовании раковых пациентов со слабой до ярко выраженной почечной недостаточностью, нет никаких доказательств эффекта клиренса креатинина на фармакокинетику интактного препарата и 5-FU. Было обнаружено, что клиренс креатинина влияет на системную экспозицию к 5′-DFUR (35% увеличение площади под кривой, когда клиренс креатинина понижается до 50%) и FBAL (114% увеличение площади под кривой, когда клиренс креатинина падает до 50%). FBAL является метаболитом без антипролиферативной деятельности.

В соответствии с фармакокинетическим исследованием раковых пациентов со слабовыраженной до умеренной печеночной недостаточностью в результате метастаз, биодоступность капецитабина и экспозиция к 5-FU может возрасти, по сравнению с пациентами, у которых нет печеночной недостаточности. Нет фармакокинетических данных на пациентов с серьезной, ярко выраженной печеночной недостаточностью.

Фармакодинамика

Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения Капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше, чем в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – в среднем 21,4 (3,9-59,9), соотношении его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9 (3,0 – 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.

Показания к применению

Рак молочной железы

в комбинации с доцетакселом применяется для лечения больных с местно распространенным раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины

в виде монотерапии для лечения больных с местно распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины

в качестве адъювантного лечения больных колоректальным раком (КРР)

в монотерапии и в составе комбинированной терапии для лечения больных метастазирующим колоректальным раком

для лечения больных распространенным раком желудка в качестве терапии первой линии.

Способ применения и дозы

Стандартная дозировка

Таблетки Капецитабин принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.

Рекомендованная доза Капецитабина для монотерапии составляет 2500 мг/м2 в сутки, разделенная на 2 приема по 1250 мг/м2 утром и вечером в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней.

В комбинации с доцетакселом

В комбинации с доцетакселом Капецитабин назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела перед введением доцетаксела с Капецитабином.

В комбинации с цисплатином

В комбинации с цисплатином Капецитабин назначается в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Цисплатин вводят в дозе 80 мг/м2 в 1-й день цикла в виде 2-часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Первая доза Капецитабина принимается вечером в 1-го дня, и последняя – утром 15-го дня цикла.

Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению цисплатина до начала введения в комбинации с Капецитабином.

В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом

В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом Капецитабин назначается в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Первая доза Капецитабина принимается вечером в 1-го дня, и последняя – утром 15-го дня. Бевацизумаб вводят 1 раз в 3 недели, в 1-й день 3-недельного цикла в дозе 7,5 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии на протяжении 30-90 минут, затем вводят оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 поверхности тела в виде 2-часовой внутривенной инфузии. Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению оксалиплатина до начала введения в комбинации с Капецитабином.

Дозу Капецитабина рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. Ниже приведенные таблицы 1 и 2 показывают стандартные и уменьшенные дозы Капецитабина, рассчитанные на 1250 мг/м или 1000 мг/м2 поверхности тела.

Таблица 1. Стандартные и уменьшенные дозы Капецитабина, рассчитанные на 1250 мг/м2 поверхности тела.

Капецитабин

Капецитабин 500мг 120 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Фармасинтез (Россия) Препарат: Капецитабин

Аналоги по действующему веществу

Тутабин 500мг 120 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Лаборатория Тютор С.А.С.И (Аргентина) Препарат: Тутабин

Кселода 500мг 120 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд (Мексика) Препарат: Кселода

Аналоги из категории Антиметаболиты

Кселода 150мг 60 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Рош Диагностикс (США) Препарат: Кселода

Онкотрон 2мг/мл 10мл 1 шт. концентрат для приготовления раствора внутривенного и в/плеврального введения

Бакстер Хелскэа Корпорейш (Германия) Препарат: Онкотрон

Гемита 1400мг 1 шт. лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ (Индия) Препарат: Гемита

Методжект 50мг/мл 0,400мл 1 шт. раствор для подкожного введения

Медак ГмбХ (Германия) Препарат: Методжект

Метотрексат-эбеве 500мг/5мл 1 шт. концентрат для приготовления раствора для инфузий

Эбеве Фарма (Австрия) Препарат: Метотрексат-эбеве

Аналоги из категории Онкологические препараты

Гемита 200мг 1 шт. лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ (Индия) Препарат: Гемита

Методжект 50мг/мл 0,250мл 1 шт. раствор для подкожного введения

Медак ГмбХ (Германия) Препарат: Методжект

Фторурацил-ронц 50мг/мл 20мл 1 шт. раствор для внутрисосудистого и в/полостного введения

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМ (Россия) Препарат: Фторурацил-ронц

Веро-флударабин 50мг 1 шт. концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения

Верофарм (Россия) Препарат: Веро-флударабин

Пеметрексед-натив 500мг 1 шт. лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Натива ООО (Россия) Препарат: Пеметрексед-натив

Инструкция по применению Капецитабин

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой — 1 таб.:

• Активное вещество: капецитабин — 500 мг;
• Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза, магния стеарат.
• Состав оболочки: пленочное покрытие (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172)).

10 шт. — упаковки контурные ячейковые, пачки картонные.

Противоопухолевое средство. Оказывает селективное цитотоксическое действие. В ткани опухоли капецитабин превращается в 5-фторурацил под действием тимидинфосфорилазы (опухолевого ангиогенного фактора). Активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани, поэтому концентрация 5-фторурацила в опухолевой ткани более высокая, чем в здоровой ткани и в плазме.

Как в здоровых, так и в опухолевых клетках 5-фторурацил метаболизируется с образованием 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата и 5-фторуридина трифосфата, которые оказывают цитотоксическое действие.

Противоопухолевый препарат. Антиметаболит.

Показания к применению Капецитабин

Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей паклитаксел и препарат антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.

Противопоказания к применению Капецитабин

Тяжелые непредсказуемые реакции в анамнезе при лечении фторпиримидином, повышенная чувствительность к капецитабину и 5-фторурацилу.

Капецитабин Применение при беременности и детям

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения капецитабина при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях показано, что капецитабин обладает фетотоксическим и тератогенным действием. Применение при беременности не рекомендуется. Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли капецитабин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует оценить ожидаемую пользу лечения для матери и имеющийся риск для ребенка.

Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей не изучена.

Капецитабин Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, запор, боли в эпигастрии, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, мягкий стул, анорексия, ухудшение аппетита, кандидоз полости рта, гипербилирубинемия, нарушение вкусовых ощущений.

Читать еще:  Виды и особенности кист головного мозга у новорожденных детей

Cо стороны нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, выраженная сонливость, головная боль, парестезии, головокружение, нарушения сна, астения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ладонно-подошвенный синдром, дерматит, сухость кожи, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, трещины кожи.

Прочие: усиление слезоотделения, повышение температуры, возможно обезвоживание, уменьшение массы тела, возможны одышка, кашель, боли в конечностях, боли в пояснице, миалгии, кардиотоксическое действие (наиболее вероятно у пациентов с ИБС), отеки нижних конечностей, анемия.

При одновременном применении капецитабина с кумариновыми антикоагулянтами возможно нарушение показателей свертывания крови и развитие кровотечений (необходимо регулярно контролировать параметры свертывания).

Дозировка Капецитабин

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования. Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, и лицам пожилого возраста требуется тщательный контроль врача.

При умеренной или тяжелой гипербилирубинемии прием капецитабина следует временно прекратить до восстановления значений до легкой степени тяжести.

Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей не изучена.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

С осторожностью применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX) ;
3. Нозологическая классификация (МКБ-10) ;
4. Официальная инструкция от производителя.

Цены на Капецитабин в аптеках Москвы

Форма выпуска: Капецитабин 500мг 120 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

КАПЕЦИТАБИН

Капецитабин относится к противоопухолевым средствам, антиметаболитам, которые являются пролекарством, превращающимся в цитотоксическое соединение — 5-фторурацил (5-ФУ).

Фармакологические свойства

Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под влиянием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, вследствие чего системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма минимально. Последовательный ферментный метаболизм в 5-ФУ создает в опухолевых клетках высокие концентрации последнего (активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани).

Абсорбция — высокая (пища уменьшает всасывание). Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-дезокси-5-фторцитидина (5′-ДФЦТ), который затем трансформируется в 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР) под действием цитидинде-заминазы в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит в опухоли под воздействием тимидинфосфорилазы. Концентрация 5-ФУ и его активного фосфорилированного производного в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. Для капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связь с белками плазмы составляет соответственно 54%, 10%, 62%, 10%; AUC — 7.4 мг/мл/ч, 5.21 мг/мл/ч, 21.7 мг/мл/ч и 1.63 мг/ мл/ч. TCmax — 2 ч. Затем концентрации снижаются по экспоненте, T1/2 — 0.7-1.14 ч. TCmax альфа-фтор-бета-аланина (ФБА) — продукта распада 5-ФУ — 3 ч, T1/2 — 3-4 ч. Выводится преимущественно почками (84% дозы), в т.ч. 57% — в виде ФБА. У больных с почечной недостаточностью при снижении КК на 50% концентрация ФБА повышается на 45%.

Показания к применению

• при раке молочной железы: локальный распространенный или метастазирующий рак в комбинации с доцетакселом после неэффективной химиотерапии таксанами, препаратами антрациклинового ряда либо наличии противопоказаний к ним;
• при раке ободочной кишки, колоректальном раке: для адъювантной терапии; как препарат 1-й линии для лечения колоректального рака с метастазами;
• при раке пищевода и желудка: как препарат 1-й линии для лечения распространенного рака.

Способ применения

Капецитабин применяют перорально (внутрь) не позднее, чем через 30 минут после еды.

Стандартное дозирование для монотерапии: при раке ободочной кишки, колоректальном раке, раке молочной железы — 2500 мг/м2/сутки (в два приема — утром и вечером) в виде недельных циклов; принимать ежедневно на протяжении двух недель, после чего сделать перерыв в неделю.

Внутрь, через 30 мин после еды, в суточной дозе 2.5 г/кв. м/ сут (за 2 приема) в течение 2 нед, с последующим перерывом на 1 нед. Расчет суммарной суточной дозы в зависимости от поверхности тела: менее 1.24 кв. м — 3 г, 1.25-1.36 кв. м — 3.3 г, 1.37-1.51 кв. м — 3.6 г, 1.52-1.64 кв. м — 4 г, 1.65-1.76 кв. м — 4.3 г, 1.77-1.91 кв. м — 4.6 г, 1.92-2.04 кв. м — 5 г, 2.05-2.17 кв. м — 5.3 г, более 2.18 кв. м — 5.6 г. Проявления токсичности в период лечения можно устранить симптоматической терапией и/или уменьшением дозы.

Изменение дозы в зависимости от степени токсических явлений (Канадская классификация цитотоксичности): I ст. — дозу не меняют; II ст. — при первом появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор, пока они не исчезнут или не уменьшатся до I ст. Лечение возобновляют со 100% рекомендованной дозы; при втором появлении признаков токсичности — с 75%, при третьем появлении — с 50%; при четвертом появлении признаков токсичности препарат отменяют; III ст. — при первом появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор пока они не исчезнут или не уменьшатся до I ст. Лечение возобновляют с 75% рекомендованной дозы; при втором появлении признаков токсичности — с 50%; при третьем появлении признаков токсичности препарат отменяют; IV ст. — препарат отменяют.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к фторпиримидину, фторурацилу), одновременный прием соривудина или его структурных аналогов (в т.ч. бривудина), установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы, тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/ мин), беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью. ИБС, почечная/печеночная недостаточность, пожилой возраст (60 лет и старше), одновременный прием с антикоагулянтами кумаринового ряда.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, запоры, боли в эпигастрии, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, снижение аппетита, кандидоз полости рта, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, икота, желудочно-кишечное кровотечение, холестатический гепатит, гипербилирубинемия.

Со стороны нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, парестезии, нарушения сна (в т.ч. сонливость, бессонница), астения, головная боль, головокружение, периферическая полинейропатия, спутанность сознания, энцефалопатия, атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации, депрессия.

Со стороны кожных покровов: ладонно-подошвенный синдром (парестезии; отек, гиперемия и шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, эритематозная сыпь, сухость, зуд, гиперпигментация, трещины и шелушение кожи, фотосенсибилизация.

Со стороны органов чувств: нарушение вкусовых ощущений, усиление слезоотделения, конъюнктивит, стеноз слезноносового канала.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, боли в конечностях, пояснице.

Со стороны органов кроветворения: анемия, нейтропения, лимфоцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны ССС: проявления кардиотоксического действия (наиболее вероятно у больных ИБС), кардиалгия, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, наджелудочковая аритмия (в т.ч. фибрилляция предсердий), желудочковая экстрасистолия, внезапная смерть.

Лабораторные показатели: повышение активности «печеночных» трансаминаз, гиперкреатининемия, повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипо и/или гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Прочие: повышение температуры тела, отеки нижних конечностей, алопеция, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис, воспаление слизистых оболочек, инфекции, сепсис.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения Капецитабина при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях показано, что Капецитабин обладает фетотоксическим и тератогенным действием. Применение при беременности не рекомендуется. Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли Капецитабин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует оценить ожидаемую пользу лечения для матери и имеющийся риск для ребенка.

Взаимодействие с другими лекарствами

Усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов. Повышает концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, повышают концентрацию капецитабина и метаболита 5-ДФЦТ.

Кальция фолинат усиливает токсический эффект Капецитабина вследствие повышения токсичности фторурацила.

Соривудин и его аналоги могут подавлять активность дигидропиридин-дегидрогеназы, приводя к фатальному увеличению токсичности производных фторпиримидина.

Передозировка

Симптомы: рвота, мукозит, диарея, раздражение ЖКТ, угнетение костного мозга, кровотечения.

Лечение передозировки: симптоматическое.

Форма выпуска

Выпускается Капецитабин в форме таблеток (150 мг, 500 мг).

Условия хранения

Хранить Капецитабин при 15 — 25 ° С не более 3 лет.

Активный компонент: капецитабин.

Дополнительно

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции. В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, и лицам пожилого возраста требуется тщательный контроль.

При развитии гипербилирубинемии прием Капецитабина следует прекратить до ее исчезновения.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами необходимо регулярно контролировать состояние свертывающей системы крови. В настоящее время безопасность применения у пациентов с почечной недостаточностью не установлена.

Назначение антикоагулянтов кумаринового ряда возможно не ранее чем через 1 мес после окончания терапии Капецитабином ввиду возможного наличия гипокоагуляции и развития кровотечений.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Это противоопухолевое лекарство. Оно активируется только в ткани опухоли, поэтому действует избирательно. Имеет цитотоксическое (останавливает рост опухолевых клеток) воздействие.

В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, и лицам пожилого возраста требуется тщательный контроль врача.

При умеренной или тяжелой гипербилирубинемии прием Капецитабина следует временно прекратить до восстановления значений до легкой степени тяжести.

Безопасность и эффективность применения Капецитабина у детей не изучена.

При нарушении функций печени. В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, требуется тщательный контроль врача.

Пожилым. В период лечения лицам пожилого возраста требуется тщательный контроль врача.